Miễn dịch học trong bệnh dị ứng ở mắt

1. Khái niệm

Thông thường, các bệnh lý dị ứng ở mắt sẽ bao gồm 2 cơ chế: các rối loạn qua trung gian IgE (phản ứng quá mẫn loại I) hoặc rối loạn qua trung gian tế bào T (phản ứng quá mẫn loại IV), đôi khi là cả hai, thuộc loại miễn dịch đặc hiệu gắn liền với sự hiện diện của các chất gây dị ứng trên bề mặt mắt.
Các tình trạng dị ứng ở mắt liên quan đến các bề mặt tiếp xúc của nhãn cầu, chẳng hạn như kết mạc, vùng rìa, giác mạc và mi mắt, là những vị trí thường xảy ra các phản ứng dị ứng. Các bệnh về dị ứng mắt thường có sự tham gia của kháng nguyên, tế bào trình diện kháng nguyên (antigen presenting cell – APC), tế bào lympho T, tế bào lympho B, kháng nguyên và các cytokine. Cơ chế bệnh học của tình trạng dị ứng cấp liên quan đến sự hoạt hóa và vỡ nhanh chóng của tế bào mast qua trung gian IgE, kèm với sự hiện diện tối thiểu của các tế bào viêm di trú, trong khi ở tình trạng dị ứng mãn tính, chẳng hạn như viêm kết mạc mùa xuân (VKC) và viêm da – kết mạc dị ứng (AKC), liên quan đến sự hoạt hóa dai dẳng của tế bào mast và đáp ứng quá mẫn kiểu chậm (delayed-type hypersensitivity – DTH) qua trung gian Th2.
Tình trạng dị ứng ở mắt tiến triển từ sự nhạy cảm với các kháng nguyên môi trường đến sự kích hoạt các tế bào mast được phủ đầy các kháng thể IgE trên bề mặt. Các tế bào mast sau đó sẽ vỡ ra, giải phóng các chất trung gian và yếu tố hóa học đã được hình thành trước, cũng như kích hoạt các dòng enzym cần thiết để hình thành các chất trung gian tiền viêm gây dị ứng. Trong dị ứng mắt mãn tính, các chuỗi sự kiện trên được theo sau bởi tình trạng viêm mãn tính với tỷ lệ tăng bạch cầu ái toan và các tế bào viêm khác, tăng sản xuất cytokine có nguồn gốc Th2 và các chất nhầy.

1.1. Phản ứng quá mẫn qua trung gian IgE (loại I)

Các giai đoạn của phản ứng quá mẫn qua trung gian IgE bao gồm:

Giai đoạn nhạy cảm liên quan đến việc sản xuất kháng thể IgE hướng kháng nguyên. Sau đó IgE đặc hiệu với kháng nguyên liên kết với tế bào mast và bạch cầu ưa bazơ.

Giai đoạn kích hoạt xảy ra khi tái tiếp xúc với kháng nguyên, gây ra sự phân hủy tế bào mast, đi kèm với việc giải phóng các chất trung gian gây dị ứng

Giai đoạn gắng sức bao gồm phản ứng pha sớm (EPR – early phase response) và phản ứng pha muộn (LPR – late phase response), là những phản ứng do tác động của các chất trung gian của tế bào mast
Vùng rìa và kết mạc có rất nhiều các tế bào Langerhans, có khả năng bắt đầu phản ứng miễn dịch sau khi gặp kháng nguyên, cũng như góp phần vào phản ứng miễn dịch bình thường của bề mặt mắt. Cơ chế của phản ứng dị ứng ở mắt xảy ra theo ba giai đoạn: giai đoạn nhạy cảm, EPR và LPR. Phản ứng ở giai đoạn sớm kéo dài trong 20–40 phút sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng ở mắt, trong khi phản ứng giai đoạn muộn xảy ra khoảng 4–6 giờ sau. LPR dẫn đến biểu hiện dị ứng kéo dài và viêm mãn tính bề mặt mắt. Các chất trung gian được hình thành trước có liên quan đến EPR, trong khi chất trung gian gây viêm và chất trung gian mới hình thành của tế bào mast hoạt hóa, và có thể là bạch cầu ưa bazo, tham gia vào LPR.

Các giai đoạn của phản ứng dị ứng ở mắt như sau:

a) Giai đoạn nhạy cảm

Xảy ra khi bề mặt mắt tiếp xúc ban đầu với chất gây dị ứng. Không có biểu hiện dị ứng ở mắt trong giai đoạn này. Khi lắng đọng trên biểu mô niêm mạc kết mạc, các chất gây dị ứng được APC bắt giữ và xử lý thành các đoạn peptit, bộc lộ lên trên bề mặt của APC bởi các phân tử MHC lớp II. Phức hợp peptit – MHC II trên APC tương tác với TCR trên tế bào lympho T CD4. Tương tác TCR – MHC kết hợp với các tương tác ghép nối giữa các phân tử đồng kích thích trên APC và tế bào lympho T4 “chưa hoạt động” dẫn đến sự hoạt hóa của tế bào lympho T4 thành tế bào lympho Th2. Sự tương tác giữa tế bào lympho Th2 và tế bào lympho B kích hoạt giải phóng cytokine của Th2 (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 và Il13). Các tế bào lympho B, đã nhận ra cùng một kháng nguyên gây ra sự biệt hóa tế bào lympho Th2, khi có mặt IL-4 và các tín hiệu khác từ các phân tử phụ sẽ biệt hóa thành các tương bào (tế bào plasma) sản xuất kháng thể và chuyển đổi lớp globulin miễn dịch, dẫn đến sản xuất kháng thể IgE. Các kháng thể IgE được tạo ra trở nên đặc hiệu cho kháng nguyên cụ thể đó và liên kết với các thụ thể FcƐRI nằm trên bề mặt của tế bào mast và bạch cầu ưa bazo, hoàn thành quá trình nhạy cảm.

b) Pha sớm

Khi mắt gặp lại kháng nguyên dị ứng đã từng tiếp xúc trước đây, phản ứng dị ứng sẽ bắt đầu khi chất gây dị ứng liên kết với các phân tử IgE trên bề mặt của tế bào mast nhạy cảm. Điều này gây ra sự thay đổi màng ngoài của tế bào mast, làm cho màng này dễ thấm vào các ion canxi hơn. Dòng ion canxi vào tế bào mast bắt đầu quá trình sinh hóa dẫn đến sự phân hủy tế bào, và dẫn đến những điều sau đây:
(1) Giải phóng ngay lập tức các chất trung gian đã được định dạng sẵn như amin sinh học (histamine), protease trung tính (chymase, tryptase), proteoglycan (heparin), yếu tố hóa học (yếu tố hóa học tăng bạch cầu ái toan (eosinophil chemotactic factor – ECF), yếu tố hóa học bạch cầu trung tính (neutrophil chemotactic factor – NCF)), và axit hydrolase, tạo ra phản ứng dị ứng
(2) Hoạt hóa phospholipase A2 (bằng cách tăng dòng canxi) để giải phóng axit arachidonic (AA) và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (platelet-activating factor – PAF) từ các phospholipid màng;
(3) Kích hoạt các tế bào nội mô mạch máu và giải phóng các chemokine và các phân tử kết dính như RANTES, protein hóa học đơn bào, IL-8, eotaxin, phân tử kết dính gian bào (intercellular adhesion molecule- ICAM) – 1, phân tử kết dính tế bào mạch máu (vascular cell adhesion molecule – VCAM) …

Các chất trung gian được định hình trước chịu trách nhiệm chính cho các triệu chứng ở giai đoạn đầu, kéo dài khoảng 40 phút sau khi tiếp xúc ban đầu. Histamine được giải phóng sẽ kích thích mạch máu (khi histamine liên kết với thụ thể H1 và H2 trên cơ trơn nội mô), dây thần kinh (khi histamine liên kết với thụ thể H1 trên dây thần kinh) và các tuyến sản xuất chất nhầy, dẫn đến các dấu hiệu và triệu chứng đặc trưng của dị ứng mắt (đỏ mắt, ngứa, chảy nước mắt, phù kết mạc và phù nề mi mắt). Các chất chuyển hóa của axit arachidonic sau đó được sinh tổng hợp qua con đường cyclooxygenase thành các prostaglandin (PGD2, PGE1, PGE2) và thromboxan; và thông qua con đường lipoxygenase thành leukotrienes (LTB4, LTC4, LTD4). Các sản phẩm của quá trình chuyển hóa axit arachidonic được coi là chất trung gian mới được hình thành. Các chất trung gian mới được hình thành và các yếu tố hóa học góp phần vào phản ứng viêm, hóa hướng động và kích hoạt các tế bào viêm bổ sung, dẫn đến giai đoạn muộn của phản ứng dị ứng. Các chất trung gian được giải phóng từ quá trình hoạt hóa nội mô mạch máu dẫn đến sự xâm nhập của các tế bào viêm đến vị trí dị ứng. Việc giải phóng các chất trung gian có sẵn và mới được hình thành trong pha EPR đại diện cho sinh lý bệnh miễn dịch của dị ứng mắt.

c) Pha muộn

Giai đoạn muộn của phản ứng dị ứng bắt đầu 4–6 giờ sau khi tế bào mast giải phóng các chất trung gian. Đáp ứng này được đặc trưng bởi sự hoạt hóa tế bào lympho T thành lympho Th2 sản xuất các cytokine và sự thấm nhập vào kết mạc các bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân trung tính và bạch cầu ưa bazo. Các yếu tố hóa học (ECF, NCF) và chemokine (ví dụ eotaxin) được giải phóng trong EPR thu hút các tế bào viêm đến vị trí phản ứng dị ứng. Các leukotriene hóa học (LT4) và PAF cũng có chức năng tương tự, do đó làm trầm trọng thêm tình trạng viêm dị ứng. Ngoài ra, các phân tử kết dính nằm trên nội mô mạch máu thu hút bạch cầu ái toan đến vị trí viêm. Các bạch cầu ái toan giải phóng các sản phẩm dạng hạt của chúng, chẳng hạn như protein cơ bản chính của bạch cầu ái toan (eosinophil major basic protein – EMBP), có khả năng gây ra phản ứng viêm dị ứng mãn tính điển hình của LPR qua trung gian Th2. Các chất trung gian được giải phóng bởi các tế bào viêm bị thu hút vào vị trí viêm, cũng như prostaglandin và leukotriene, sẽ góp phần vào việc tiếp tục triệu chứng và phát triển phản ứng viêm dị ứng giai đoạn cuối.

Phản ứng ở giai đoạn muộn là một quá trình dai dẳng làm tăng tình trạng viêm dị ứng và làm tăng toàn bộ cơ chế dị ứng, do đó kéo dài biểu hiện dị ứng. Sự giải phóng histamine của cả tế bào mast và bạch cầu ưa bazo trong LPR, sự hoạt hóa của các tế bào nội mô và nguyên bào sợi là những cơ chế khác có thể làm tăng thêm tình trạng viêm dị ứng. LPR là một khía cạnh thiết yếu của sinh lý bệnh miễn dịch của dị ứng mắt mãn tính. Hiệu ứng LPR là nguyên nhân chính gây ra tổn thương bề mặt mắt, chẳng hạn như viêm giác mạc, thâm nhiễm vùng rìa và loét giác mạc xảy ra trong các bệnh dị ứng ở mắt. Đáp ứng pha muộn được đặc trưng bởi mối liên quan giữa quá mẫn qua trung gian IgE và viêm dị ứng kiểu Th2. Trong pha muộn của dị ứng mắt, hoạt hóa tế bào T và sản xuất IL-5 có thể dẫn đến phản ứng quá mẫn muộn gây ra Th2 và tăng bạch cầu ái toan.

1.2 Phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào T (loại IV)

Phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào lympho T xảy ra khi kháng nguyên phản ứng với các tế bào lympho Th1 hoặc Th2 đặc hiệu, sau đó giải phóng các cytokine. IFN gamma (cytokine sản xuất từ Th1) và IL-5 (cytokine sản xuất từ Th2) sẽ tuyển chọn và kích hoạt đại thực bào cùng bạch cầu ái toan tương ứng đến vị trí viêm dị ứng. Nó xảy ra 2 giai đoạn: giai đoạn nhạy cảm và giai đoạn kích thích.

Giai đoạn nhạy cảm xảy ra khi APC, chẳng hạn như tế bào Langerhans có phức hợp peptide-MHC lớp II gây biệt hóa tế bào lympho T CD4 thành tế bào lympho T hoạt động và T nhớ.
Giai đoạn kích thích xảy ra khi tế bào T nhớ nhận ra peptit kháng nguyên cùng với các phân tử MHC lớp II trên APC. Sự tương tác này giữa TCR trên tế bào lympho T CD4 + và MHC trên APC kích thích tế bào T nhớ tăng sinh và giải phóng các cytokine, gây đáp ứng quá mẫn qua trung gian tế bào lympho T.

Các cytokine có nguồn gốc từ Th1, chẳng hạn như IFN-gamma tạo ra sự tuyển dụng và kích hoạt đại thực bào dẫn đến DTH qua trung gian Th1. Nó đóng một vai trò trong các rối loạn tự miễn đối với cơ quan trong cơ thể, trong nhiễm virus, nhiễm trùng nội bào, thải ghép tự thân và viêm da tiếp xúc. Các cytokine có nguồn gốc từ Th2, chẳng hạn như IL-5 kích thích quá trình hóa học và hoạt hóa bạch cầu ái toan đến vị trí viêm dẫn đến DTH qua trung gian Th2. DTH qua trung gian tế bào lympho Th2 được đặc trưng bởi sản xuất IgE mãn tính, cũng như hoạt hóa tế bào mast và bạch cầu ái toan. Nó đóng một vai trò trong viêm da dị ứng, LPR của các bệnh dị ứng và nhiễm ký sinh trùng giun sán. Tế bào lympho T CD8 (tế bào gây độc) cũng được kích hoạt bởi IL-2 do tế bào lympho Th1 giải phóng để góp phần gây viêm bằng cả tác dụng gây độc tế bào trực tiếp và giải phóng IFN-gamma. Ly giải tế bào qua trung gian T CD8 hoặc chết tế bào theo chương trình được trung gian bởi T CD8 trưởng thành có khả năng tiêu diệt các tế bào đích.

1.3. Quá mẫn qua trung gian IgG hay IgM

Phản ứng quá mẫn qua trung gian IgG hoặc IgM xảy ra khi các kháng thể IgG hoặc IgM chống lại kháng nguyên bề mặt tế bào hoặc mô (quá mẫn loại II), hoặc chống lại kháng nguyên hòa tan phân bố rộng rãi, dẫn đến sự hình thành và lắng đọng phức hợp miễn dịch trong các mô và cơ quan (quá mẫn loại III). Con đường viêm và tổn thương mô liên quan đến phản ứng loại II và III là tương tự nhau.
Cơ chế quá mẫn qua trung gian kháng thể IgG hoặc IgM bao gồm:

Phản ứng quá mẫn loại II qua trung gian bổ thể xảy ra khi các kháng thể IgG hoặc IgM phản ứng với kháng nguyên bề mặt tế bào dẫn đến hoạt hóa bổ thể, sau đó tạo ra phức hợp tấn công màng và ly giải tế bào, hoặc phản ứng opsonin hóa mà đỉnh điểm là thực bào và phá hủy tế bào.
Gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC), một quá trình không tế bào, xảy ra khi tế bào đích được phủ IgG hoặc IgE bị phá hủy bởi các tế bào như tế bào NK, đại thực bào, bạch cầu trung tính bạch cầu ái toan mang thụ thể Fc cho IgG hoặc IgE.
Rối loạn chức năng tế bào qua trung gian kháng thể xảy ra khi các tự kháng thể đối kháng hoặc chủ động liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào đóng vai trò là kháng nguyên đích dẫn đến suy giảm chức năng mà không gây tổn thương hoặc viêm;

Cơ chế quá mẫn của phức hợp miễn dịch qua trung gian kháng thể IgG hoặc IgM (loại III) liên quan đến sự hình thành và lắng đọng của phức hợp miễn dịch, gây ra viêm qua trung gian bổ thể: đại thực bào để giải phóng các cytokine, tiểu cầu và bạch cầu ưa bazo giải phóng các amin có hoạt tính.
Trong rối loạn chức năng tế bào qua trung gian kháng thể, các tự kháng thể đối kháng liên kết với các thụ thể trên bề mặt tế bào dẫn đến phong tỏa chức năng bình thường của thụ thể (ví dụ: bệnh nhược cơ). Ngược lại, khi các tự kháng thể chủ động liên kết với các thụ thể dẫn đến kích thích thụ thể (đáp ứng quá mẫn kiểu kích thích V), ví dụ: Bệnh Graves.

2. Tế bào và các chất trung gian trong bệnh dị ứng ở mắt

2.1. Tế bào mast

Ở mắt, các tế bào mast tập trung trong nhu mô kết mạc, đặc biệt là ở vùng rìa, và thường được tìm thấy ở lớp substantia propria. Nhuộm hóa mô miễn dịch là cơ sở cho mô tả đặc điểm của tế bào mast ở người, bao gồm tế bào mast chứa tryptase (tế bào mast niêm mạc (mucosal mast cell – MCT)) hoặc tế bào mast chứa tryptase / chymase (tế bào mast loại liên kết (connective type mast cell – MCTC). Các tế bào mast chứa tryptase chủ yếu được tìm thấy ở các vị trí niêm mạc và trong kết mạc của những người bị dị ứng, trong khi tế bào mast chứa tryptase /chymase chủ yếu được tìm thấy ở các mô liên kết và quanh mạch, cũng như trong kết mạc bình thường. Tế bào mast đóng một vai trò cơ bản trong việc giải phóng các chất trung gian gây dị ứng và tiền viêm, dẫn đến biểu hiện lâm sàng của dị ứng mắt. Bạch cầu ưa bazo là loại tế bào có nguồn gốc từ máu tương đương với tế bào mast liên kết với mô.

2.2. Bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan chủ yếu được tìm thấy trên biểu mô niêm mạc các bề mặt tiếp xúc với môi trường bên ngoài. Sự vỡ của bạch cầu ái toan trong dị ứng mắt mãn tính dẫn đến giải phóng một số polypeptit tích điện cao, chẳng hạn như ECP (protein cation eosinophil), EP (eosinophil peroxidase), chất độc thần kinh có nguồn gốc từ bạch cầu ái toan EDN (eosinophil derived neurotoxin), EMBP, collagenase, elastase và các protein tinh thể Charcot – Leyden. Khi các protein tích điện cao này liên kết với các proteoglycan và hyaluran ở màng đáy giác mạc, chúng có thể gây ra sự phân tách tế bào và bong biểu mô: dẫn đến tổn thương biểu mô giác mạc gặp trong dị ứng mắt mãn tính. ECP (một marker trong viêm mắt mãn tính) và EMBP (chiếm khoảng 50% protein hạt của bạch cầu ái toan) là chất độc biểu mô, cũng có liên quan đến tổn thương giác mạc được thấy trong các tình trạng dị ứng mãn. EMBP cũng có vai trò di truyền trong loét giác mạc hình “khiên” ở VKC. Bạch cầu ái toan gây ra những thay đổi sâu sắc trong niêm mạc kết mạc, cũng như đóng một vai trò trong sự tiến triển của bệnh dị ứng mắt. Mức độ ECP và EPN trong nước mắt được coi là dấu hiệu cục bộ của sự hoạt hóa bạch cầu ái toan. ECF được giải phóng từ các tế bào mast là một chất hấp dẫn hóa trị mạnh để bạch cầu ái toan di chuyển vào kết mạc.

2.3. Bạch cầu trung tính (Neutrophils)

Bạch cầu trung tính, còn được gọi là bạch cầu đa nhân trung tính (polymorphonuclear leukocytes – PMN), là những tế bào thực bào hiệu quả và hoạt động như những tế bào tác động quan trọng thông qua việc giải phóng các sản phẩm dạng hạt và cytokine. PMN là tế bào chiếm ưu thế trong viêm mắt, cũng như trong các phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào T ở kết mạc.

2.4. Tế bào lympho T

Tế bào T là tế bào lympho được phát triển trong tuyến ức, có các marker xác định được gọi là TCR. Tế bào lympho T bắt đầu đáp ứng miễn dịch, làm trung gian cho các phản ứng đặc hiệu với kháng nguyên, và điều chỉnh hoạt động của các bạch cầu khác bằng cách tiết ra các cytokine. Sự tương tác giữa các tế bào đuôi gai và tế bào T “nguyên bản” dẫn đến việc sản xuất tế bào gây độc T CD8 (cytotoxic cell – CTL), tế bào lympho T hỗ trợ CD4, gồm Th1 và Th2. Tế bào T nhớ có khả năng bắt đầu phản ứng miễn dịch lần hai chống lại kháng nguyên, khi vật chủ tiếp xúc lại với cùng một kháng nguyên.
CD25 + là tế bào T điều hòa chiếm khoảng 5-10% tế bào CD4+ ngoại vi ở người và đóng một vai trò quan trọng trong việc ngăn ngừa hoặc kiểm soát viêm qua trung gian miễn dịch và các phản ứng tự miễn dịch. Tế bào T điều hòa CD25 +, thông qua hoạt động của các cytokine ức chế miễn dịch mà nó tiết ra, có thể ngăn chặn sự trình diện kháng nguyên của APC. Nó đóng vai trò quan trọng trong quá trình cấy ghép cơ quan và bệnh sinh của khối u. Tế bào T điều hòa CD4+ CD25+ duy trì môi trường ức chế miễn dịch bình thường ở mắt thông qua việc sản xuất các cytokine ức chế miễn dịch và ức chế hoạt động của tế bào T gây viêm. Nó có thể đóng một vai trò có lợi trong việc kiểm soát các bệnh dị ứng, vì nó có khả năng ngăn chặn cả phản ứng Th1 và Th2. Đặc quyền miễn dịch ở mắt có được bởi các yếu tố ức chế miễn dịch, có tác dụng bảo vệ các mắt khỏi tác động hệ miễn dịch, nhưng không làm ảnh hưởng đến phản ứng bảo vệ cơ thể khỏi các kháng nguyên ngoại lai.

2.5. Tế bào lympho B

Tế bào B là tế bào lympho được tạo ra và biệt hóa trong tủy xương, được kích hoạt sau khi tiếp xúc ban đầu với kháng nguyên. Tế bào B biểu hiện kháng thể trên màng bề mặt tế bào, hoạt động như các thụ thể đối với kháng nguyên. Phần lớn tế bào lympho B mang kháng nguyên MHC lớp II. Tế bào Th2 tương tác với tế bào B và giúp chúng tăng sinh, biệt hóa và tiết ra kháng thể.

2.6. Tế bào đuôi gai

Các tế bào này có chức năng: (1) trình bày kháng nguyên đối với tế bào T trong phản ứng miễn dịch sơ cấp; (2) kích hoạt đáp ứng thứ cấp đối với tế bào T nhớ đang nghỉ ngơi; (3) kích thích tế bào Lympho Th2 nhớ để sản xuất cytokine Th2 đặc hiệu với kháng nguyên, có thể góp phần gây viêm dị ứng; (4) sản xuất IL-12 để sản xuất APC cho tế bào NK, đại thực bào và tế bào lympho T nhớ. Tế bào đuôi gai là APC chính liên quan đến việc cảm ứng và duy trì các phản ứng dị ứng qua trung gian Th2.

2.7. Tế bào Langerhans

Những tế bào này (tế bào đuôi gai biểu bì) là APC hiện diện ở bề mặt biểu bì và niêm mạc (kết mạc và giác mạc ngoại vi).

2.8. Tế bào biểu mô kết mạc

Tế bào biểu mô có thể tạo ra các phân tử tiền viêm, có thể góp phần vào cơ chế bệnh sinh của dị ứng mắt.

2.9. Histamine

Histamine, một chất trung gian hoạt động mạch chính được lưu trữ trong tế bào mast và bạch cầu, là chất trung gian tiền viêm quan trọng nhất gây ra các dấu hiệu và triệu chứng của phản ứng dị ứng. Sự gắn kết của histamine tại thụ thể H1 trên mạch máu và tế bào thần kinh gây ra sự giãn mạch và ngứa do dị ứng. Sự kích thích của các thụ thể H2 cũng góp phần làm giãn mạch.
Một khiếm khuyết trong hoạt động và/hoặc suy giảm mức độ huyết thanh của histaminase – một enzym chuyển hóa histamine, dẫn đến tăng mức độ histamine, có thể giải thích sự tăng lên quá mức của histamine trong VKC, ngay cả khi không có kích thích dị ứng, cũng như trong quá trình suy giảm cơ học của tế bào mast sau khi dụi mắt mãn tính.

2.10. Cytokines

Cytokine là chất trung gian gây viêm mạnh được tạo ra bởi tế bào lympho và tế bào mast để đáp ứng với kháng nguyên. Chúng đóng vai trò trung gian phát tín hiệu tương tác giữa các tế bào, hoạt động như “sứ giả hóa học” để điều hòa hệ thống miễn dịch. Tế bào lympho Th1 tiết IL-2, IFN-g và TNF-b trong khi tế bào lympho Th2 tiết IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 và IL-13.

Interleukin-1 (IL-1), một chất điều hòa quan trọng của phản ứng miễn dịch, được sản xuất bởi đại thực bào, tế bào đuôi gai và bạch cầu đơn nhân. Chúng có chức năng kích hoạt sự hoạt hóa của tế bào T “nguyên bản”.
Interleukin-2 (IL-2), được sản xuất chủ yếu bởi tế bào lympho T4, thúc đẩy sự biệt hóa và tăng sinh của tế bào lympho T CD4+ đã hoạt hóa, tế bào lympho T CD8+, cũng như t tế bào B.
Interleukin-4 (IL-4) là cytokine chính liên quan đến việc bài tiết các globulin miễn dịch, đặc biệt là IgG và IgE để đáp ứng với các kháng nguyên. Nó cũng đóng một vai trò trung tâm trong dị ứng bằng cách thúc đẩy sự phát triển của tế bào B, gây ra sự chuyển đổi của các tế bào B từ sản xuất IgM sang IgE, điều chỉnh tăng các phân tử bám dính và sự biểu hiện của cụm gen IL-4 trên nhiễm sắc thể số 5. IL-4 được “bản địa hóa” thành kiểu hình tế bào mast MCTC.
Interleukin-5 (IL-5), được sản xuất chủ yếu bởi tế bào lympho Th2 và khu trú ở tế bào mast MCT, là yếu tố tăng trưởng và kích hoạt bạch cầu ái toan. Ngoài ra, nó có khả năng kích thích sự tăng sinh và biệt hóa của các tế bào lympho B đã được hoạt hóa bởi kháng nguyên.
Interleukin-6 (IL-6), được sản xuất bởi tế bào lympho T và đại thực bào, kích thích sự tăng sinh của tế bào lympho B. Giống như IL-5, nó cũng được “bản địa hóa” thành kiểu hình tế bào mast MCT.
Interleukin-10 (IL-10) được sản xuất bởi tế bào lympho Th2 là một cytokine ức chế miễn dịch. Nó ức chế Th1 sản xuất cytokine bằng cách giảm khả năng trình bày kháng nguyên của đại thực bào đối với tế bào Th1.
Interleukin-12 (IL-12), được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào và tế bào đuôi gai, là chất cảm ứng miễn dịch qua trung gian tế bào. Nó kích thích sự tổng hợp IFN-g và sự biệt hóa của các tế bào lympho T4 “nguyên bản” thành các tế bào lympho Th1 sản xuất IFN-g.
Interleukin-13 (IL-13), được sản xuất chủ yếu bởi tế bào lympho Th2, tham gia vào quá trình sản xuất IgE của tế bào lympho B. Giống như IL-4, nó cũng được “bản địa hóa” thành kiểu hình tế bào mast MCTC.
Interferon-gamma (IFN-g), được sản xuất chủ yếu bởi tế bào lympho Th1, tế bào lympho T8 và tế bào NK, là cytokine chính cho việc kích hoạt đại thực bào. IFN-g là chất trung gian quan trọng trong phản ứng DTH.
Yếu tố hoại tử khối u beta (TNF-b), được sản xuất bởi tế bào lympho Th1 và T8, gây độc tế bào đối với tế bào bị nhiễm virus và một số tế bào khối u.
Hormone kích thích tế bào hắc tố alpha (a-MSH), một cytokine ức chế miễn dịch và neuropeptide chống viêm, kích thích sự hoạt hóa của tế bào T điều hòa và ngăn chặn sự cảm ứng của đáp ứng DTH qua trung gian tế bào lympho T.
TGF-beta: cytokine điều hòa miễn dịch, có liên quan đến việc điều chỉnh phản ứng miễn dịch. Trong môi trường mắt, nó hoạt động để thay đổi sản xuất APC (đại thực bào và tế bào đuôi gai), ngăn chặn phản ứng DTH và góp phần vào việc điều hòa các tế bào T trong thủy dịch. Nó cũng làm giảm sự phát triển của tế bào T, tế bào B và tế bào NK.

2.11. Prostaglandin

Prostaglandin, một chất trung gian gây viêm mạnh được hình thành từ con đường cyclooxygenase của quá trình chuyển hóa axit arachidonic, gây tiết dịch nhầy và tăng cường giải phóng histamine từ bạch cầu ưa bazo. Prostaglandin D2 (PGD2), loại prostaglandin chính được sản xuất bởi tế bào mast mô liên kết, có tác dụng hóa học đối với bạch cầu trung tính. Prostaglandin E1 (PGE1) và prostaglandin E2 (PGE2) làm giãn mạch, đỏ, sưng và đau.

2.12. Leukotriens

Leukotriene, một chất trung gian gây viêm mạnh được hình thành từ con đường lipoxygenase của quá trình chuyển hóa axit arachidonic, đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của các rối loạn dị ứng.
Leukotrienes D4 (LTD4) và leukotrienes E4 (LTE4) là chất hóa hướng động chỉ đối với bạch cầu ái toan, trong khi leukotrienes B4 (LTB4) là chất hóa hướng động đối với bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính. LTC4, LTB4, LTD4 và LTE4 được giải phóng bởi tế bào mast niêm mạc.

2.13. Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platelet activating factor – PAF)

PAF, một chất hóa hướng động mạnh đối với bạch cầu ái toan và bạch cầu trung tính, kết tụ và kích hoạt tiểu cầu, nhưng nó cũng là chất trung gian rất mạnh trong các phản ứng dị ứng. Nó được giải phóng bởi bạch cầu ưa bazo và tế bào mast, và tham gia vào việc tăng tính thấm thành mạch.

2.14. Chemokines

Chemokine, một nhóm các cytokine được sản xuất bởi nhiều tế bào bao gồm bạch cầu, tế bào nội mô, tế bào biểu mô và nguyên bào sợi, có chức năng như chất hóa hướng động đối với bạch cầu ái toan, bạch cầu ưa bazơ, bạch cầu trung tính, bạch cầu đơn nhân và đại thực bào trong pha muộn của phản ứng dị ứng mắt. Các bạch cầu ái toan và các tế bào viêm khác được thu nhận bởi chemokine có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của dị ứng mắt [12]. Ví dụ về chemokine bao gồm RANTES (điều chỉnh sự hoạt hóa, biểu hiện tế bào T), eotaxin, monocyte chemotactic protein -1 (MCP-1), MCP-2, MCP-3, macrophage inflammatory protein -1 alpha (MIP-1a), và MIP-1.

2.15. Tryptase

Tryptase, một protease chính được giải phóng bởi tế bào mast, là một dấu hiệu cụ thể của sự hoạt hóa tế bào mast, và có khả năng phân cắt C3 và C3a của hệ thống bổ thể.

3. Cơ chế bệnh sinh của miễn dịch và mô bệnh học cụ thể của một số bệnh lý dị ứng ở mắt

Kết mạc, một mô giàu mạch máu, có rất nhiều tế bào đuôi gai và đại thực bào, cho phép nó hỗ trợ cả phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích ứng. MALT (mucosal-associated lymphoid tissue – mô lympho liên kết với niêm mạc) có vai trò điều hòa khả năng miễn dịch niêm mạc của kết mạc, thường sử dụng các đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể qua trung gian Th2. Biểu mô kết mạc của người bình thường chứa rất nhiều tế bào lympho T CD4+ và tế bào lympho T CD8+. Tế bào T “nguyên bản” không có ưu thế trong kết mạc bình thường, trong khi tế bào lympho T nhớ chiếm ưu thế trong các bệnh mãn tính về mắt dị ứng. Sự hoạt hóa của tế bào mast và bạch cầu ái toan trên bề mặt mắt là dấu hiệu nhận biết bệnh lý miễn dịch trong các bệnh mắt dị ứng. Tế bào mast và bạch cầu ái toan là chất trung gian quan trọng nhất trong EPR và LPR của dị ứng mắt. Dị ứng mắt mãn tính được đặc trưng bởi viêm dị ứng kiểu Th2 với các tế bào mast, bạch cầu ưa bazo, bạch cầu ái toan và kích hoạt IgE, trong khi viêm kết mạc dị ứng theo mùa (SAC) và viêm kết mạc dị ứng dai dẳng hoặc lâu năm (PAC) thường là phản ứng dị ứng mắt quá mẫn loại I.

Trong dị ứng mắt mãn tính, số lượng tế bào lympho T CD4 + tăng lên, với sự thâm nhập lượng lớn hỗn hợp tế bào bao gồm: tế bào mast, bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính và đại thực bào. Các tế bào T CD4 thâm nhập vào kết mạc tạo ra các cytokine giống Th2. Bệnh nhân bị dị ứng mắt mãn tính có biểu hiện tăng nhạy cảm kết mạc đối với các kích thích không đặc hiệu, chẳng hạn như gió, bụi và ánh sáng mặt trời, ngay cả khi không bị dị ứng. Tăng nhạy cảm kết mạc là một dấu hiệu của bệnh dị ứng, trong đó di truyền đóng một vai trò quan trọng và bị ảnh hưởng bởi mức độ bạch cầu ái toan.

Viêm kết mạc dị ứng, một quá trình viêm kết mạc qua trung gian IgE – tế bào mast hai bên, tự giới hạn, được bắt đầu khi các chất gây dị ứng trong không khí trong môi trường liên kết với các thụ thể IgE trên bề mặt của tế bào mast ở những cá thể nhạy cảm. SAC (viêm kết mạc dị ứng theo mùa) là phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào IgE với các chất gây dị ứng bên ngoài môi trường (như phấn hoa), trong khi PAC (viêm kết mạc dị ứung dai dẳng) là phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào IgE với các chất gây dị ứng trong nhà (như lông động vật và mạt bụi). Sự giải phóng histamine sau quá trình phân hủy tế bào mast trong giai đoạn EPR là nguyên nhân gây ra các dấu hiệu và triệu chứng (ngứa, đỏ, sưng tấy, chảy nước mắt và phù nề mí mắt) của dị ứng mắt ở bệnh nhân SAC và PAC. Histamine là chất trung gian chính trong viêm kết mạc dị ứng. Tuyển dụng và kích hoạt bạch cầu ái toan trong giai đoạn LPR, một hiện tượng phổ biến trong dị ứng mắt mãn tính, không có ý nghĩa lâm sàng trong viêm kết mạc dị ứng, bằng chứng được ghi nhận là không có tổn thương giác mạc trong SAC và PAC. Nồng độ ECP trong huyết thanh không tăng đáng kể ở SAC và PAC. Các phát hiện mô bệnh học và xét nghiệm ở những bệnh nhân bị viêm kết mạc dị ứng cho thấy (1) mức độ tăng của tế bào mast MCT trong biểu mô kết mạc và substantia propria; (2) tăng nồng độ kháng thể IgE đặc hiệu, histamine và tryptase.

Viêm kết mạc mùa xuân (VKC) là một bệnh dị ứng mãn tính hai mắt, đe dọa đến thị giác, ảnh hưởng chủ yếu đến nam giới trong độ tuổi từ 3–25. Các triệu chứng trở nên nặng nhất từ mùa xuân sang mùa thu, bao gồm ngứa nghiêm trọng, sợ ánh sáng, chảy nước mắt và tiết dịch nhầy. Thể mi được đặc trưng bởi những nhú khổng lồ ở sụn mi trên trong khi thể rìa đặc trưng bởi nhú dạng keo ở vùng rìa trên giác mạc.
Cơ chế sinh miễn dịch của VKC là phản ứng dị ứng qua trung gian IgE – tế bào mast và bạch cầu ái toan – tế bào lympho Th2, với sự biểu hiện quá mức của bạch cầu ái toan, tế bào lympho Th2, cytokine có nguồn gốc từ Th2, chemokine, … Sinh lý miễn dịch của VKC được trung gian bởi tế bào lympho Th2, IgE, bạch cầu ái toan, tế bào mast, cytokine có nguồn gốc từ Th2 và các chất trung gian tế bào khác. Tế bào lympho Th2 được hoạt hóa chịu trách nhiệm cho sự biểu hiện quá mức IgE (IL-4, 9, 13), tuyển chọn và hoạt hóa tế bào mast (IL-13), bạch cầu ái toan (IL-5), yếu tố kích thích thuộc địa đại thực bào bạch cầu hạt).
Bệnh nhân VKC đã được chứng minh là có (1) tăng biểu hiện của các thụ thể estrogen và progesterone trong kết mạc; (2) tăng mức độ của các yếu tố tăng trưởng thần kinh và chất P; (3) tăng nồng độ histamine, tryptase và kháng thể IgE / IgG đặc hiệu trong nước mắt; (4) giảm hoạt tính histaminase huyết thanh; (5) kết mạc bị thâm nhiễm bởi basophils, tế bào lympho T4, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào đuôi gai và tế bào lympho B; (6) kết mạc có chủ yếu là tế bào mast MCTC; (7) tăng đáng kể mức TNF-a trong nước mắt; (8) tăng collagen và fibronectin ở lớp kết mạc dưới biểu mô; (9) tăng nồng độ ECP trong huyết thanh và chất độc thần kinh / protein X (EPN / EPX) trong huyết thanh. Tế bào Mast, tế bào T, bạch cầu ái toan và các chất trung gian của chúng đều đóng vai trò chính trong các biểu hiện lâm sàng của VKC.

Viêm kết mạc dị ứng cơ địa (AKC), chủ yếu xảy ra ở nam giới ở độ tuổi từ 18 đến 40, là tình trạng viêm dị ứng mãn tính ở bề mặt mắt và mí mắt liên quan đến viêm da dị ứng, đe dọa đến thị giác. Nó được đặc trưng bởi ngứa mãn tính, bỏng rát, chảy nước mắt, sợ ánh sáng, phì đại nhú, xung huyết kết mạc, hóa chất, và dày lên, ban đỏ, sưng mí mắt. Cơ chế sinh miễn dịch của AKC là tình trạng viêm dị ứng qua trung gian tế bào IgE-mast và bạch cầu ái toan – tế bào lympho T ở bề mặt mắt và mí mắt. Sinh lý bệnh miễn dịch của AKC được trung gian bởi tế bào lympho T, bạch cầu ái toan, tế bào mast, cytokine có nguồn gốc Th1 và Th2 và các tế bào viêm khác. Các phát hiện mô bệnh học và xét nghiệm ở bệnh nhân AKC cho thấy (1) nồng độ IgE trong huyết thanh tăng; (2) tăng mức TNF-a trong nước mắt; (3) mức độ cao của bạch cầu ái toan trong nước mắt và kết mạc; (4) tăng mức độ tế bào mast trong kết mạc; (5) tăng sinh tế bào biểu mô và tế bào hình đài; (6) tăng mức độ tế bào B và tế bào Langerhans trong lớp đệm chất nền; (7) tăng IgE và bạch cầu ái toan trong máu ngoại vi; (8) tăng mức độ tế bào lympho và bạch cầu ưa bazo; (9) tăng collagen. Tổn thương giác mạc xảy ra trong AKC có thể là do việc tuyển dụng và kích hoạt bạch cầu ái toan, và giải phóng các chất trung gian của chúng.

Theo lý thuyết, viêm kết mạc nhú khổng lồ (GPC) không phải là một tình trạng dị ứng thực sự; đúng hơn nó là một tình trạng viêm mãn tính, do sự kích thích mãn tính của kết mạc mi dẫn đến phì đại nhú. Sinh lý bệnh của GPC là đa yếu tố, và nó là sự kết hợp của chấn thương cơ học đối với kết mạc mi và phản ứng miễn dịch trung gian tế bào mast – IgE và bạch cầu ái toan – tế bào lympho Th2 được kích hoạt để đáp ứng với chấn thương, tạo ra chất trung gian gây viêm dị ứng ở cá nhân có cơ địa dị ứng do di truyền [56,98]. Kích thích mãn tính của kết mạc mi do hành động chớp mắt làm cho mắt tăng khả năng bị kháng nguyên xâm nhập, có thể bắt đầu phản ứng miễn dịch tạo ra bởi tế bào mast, bạch cầu ái toan và tế bào lympho Th2. Bệnh nhân GPC có (1) thâm nhiễm giàu tế bào lympho Th2, bạch cầu ái toan, bạch cầu ưa kiềm và leukotrienes; (2) tăng mức độ tryptase trong nước mắt; (3) Dạng viêm dị ứng giống Th2 thể hiện rõ bằng sự gia tăng nồng độ IL-3 và IL-4; (4) tăng mức IgG và IgE; (5) tăng mức độ của các cytokine có nguồn gốc từ Th2; (6) biểu mô kết mạc chứa chủ yếu các tế bào mast MCT.

Dị ứng mắt do tiếp xúc chủ yếu là phản ứng quá mẫn qua tế bào lympho Th1 liên quan đến da mặt, mí mắt và da quanh mắt. Nó được đặc trưng bởi ngứa, xung huyết kết mạc, phù mi, phản ứng nang / nhú (chủ yếu là ở dưới) ở cùng độ, viêm giác mạc chấm, cũng như viêm da quanh mi và mí mắt. Phản ứng xảy ra qua trung gian của các tế bào T nhạy cảm, trong đó tế bào Langerhans xử lý và trình bày các chất gây dị ứng trong môi trường như hóa chất gây dị ứng với tế bào lympho T. Các biểu hiện mô bệnh học cho thấy các tế bào đuôi gai, bạch cầu ưa kiềm, bạch cầu ái toan và tế bào lympho Th1.