Teprotumumab
Teprotumumab và bệnh nhãn giáp: Hồi đầu năm 2020 FDA đã phê duyệt Teprotumumab (Tepezza, Horizon Therapeutics), một kháng thể đơn dòng kháng IGF1-R, để điều trị bệnh nhãn giáp (Thyroid eye disease: TED) hoạt tính. Như vậy là gần 200 năm kể từ khi Robert James Graves lần đầu tiên báo cáo 4 ca bướu giáp lồi mắt, đến nay mới có thuốc nhằm vào căn nguyên điều trị. Sự chấp thuận của FDA dựa trên kết quả từ nghiên cứu pha 2 của Terry J. Smith và cộng sự
Đây là một phương pháp trị liệu TED mang tính đột phá “breakthrough therapy”. Đột phá bởi vì nó nhằm vào quá trình bịnh sinh của TED, nó thay đổi tiến trình tái tạo trong hốc mắt, nó là một minh chứng cho sự kết hợp giữa nghiên cứu bịnh sinh ở mức tế bào phân tử với những thử nghiệm lâm sàng để tìm kiếm phương thức điều trị mới, một hướng đi của y học trong thế kỷ 21.
Bệnh nhãn giáp
Bệnh nhãn giáp là một viêm hốc mắt có liên quan chặt chẽ với bệnh tuyến giáp tự miễn. Lâm sàng có 2 giai đoạn: Giai đoạn hoạt tính và tiếp theo đó là giai đoạn bất hoạt
- Giai đoạn hoạt tính:
- Phù mi
- Đỏ mắt
- Co trợn mí
- Lồi mắt
- Liệt vận nhãn
- Hở mi
- Chèn ép thần kinh thị
- Giai đoạn bất hoạt: quá trình xơ hoá hình thành.
Điều trị bệnh nhãn giáp
Điều trị kinh điển
Điều trị nội khoa được thực hiện sớm trong pha hoạt tính, nhằm ức chế phản ứng viêm tự miễn trong hốc mắt, qua đó làm thay đổi tiến trình tự nhiên của bệnh theo chiều hướng tốt hơn: giảm viêm mô mềm, cải thiện thị lực, song thị, giảm co trợn mí và giảm lồi mắt.
Trong nửa thế kỷ qua, Glucocorticoid vẫn là thuốc điều trị chủ yếu. Và dù có cải tiến từ đường uống qua đường tĩnh mạch liều cao, hay kết hợp thêm với các thuốc điều hoà miễn dịch như Cyclosporine, Azathioprine, Methotrexate …thì hiệu quả của các liệu pháp này chỉ tốt ở khía cạnh chống viêm, trong khi kết quả trên lồi mắt, co trợn mí, song thị vẫn còn hạn chế. Mặc khác lại gây nhiều tác dụng phụ do điều trị pha hoạt tính kéo dài, vì tất cả những thuốc trên chỉ là ức chế miễn dịch không đặc hiệu. Và gần đây, vài loại ức chế miễn dịch đặc hiệu hơn, nhằm vào tế bào B như Rituximab, hay kháng thụ thể IL-6 như Tocilizumab cũng đã được thử nghiệm điều trị bịnh nhãn giáp nhưng kết quả còn khiêm tốn, thiếu nhất quán chưa như mong đợi.
Vì sao điều trị kinh điển kém hiệu quả
Tại sao vậy? Vì những phương pháp điều trị trên chưa nhằm vào bịnh sinh của TED.
Bịnh sinh của TED, mặc dù chưa hoàn toàn được biết rõ nhưng cũng đã có nhiều tiến bộ quan trọng, giúp giải thích cơ chế thương tổn cũng như ứng dụng điều trị.
Người ta cho rằng tế bào đích gây nên những biến đổi trong hốc mắt ở người bệnh Graves chính là nguyên bào sợi (orbital fibroblast) vì trên bề mặt nó có nhiều TSH-R, giống như TSH-R trên tế bào tuyến giáp. Ngoài TSH-R, trên nguyên bào sợi còn có IGF-1 R hoạt động cùng với TSH-R như là một phức hợp vật lý và/hoặc chức năng để khởi động quá trình biến đổi hốc mắt trong TED.
Ở những người bịnh Graves, vì một lý do nào đó, sự mất dung nạp miễn dịch với TSH-R làm tăng sản suất kháng thể TR-Ab chống lại TSH-R ở cả tuyến giáp và nguyên bào sợi hốc mắt. Phản ứng ở tuyến giáp gây nên bịnh Graves, phản ứng ở hốc mắt gây nên lồi mắt, co trợn mí…
Sự kích hoạt phức hợp TSH-R/IGF-1R trên nguyên bào sợi hốc mắt bởi kháng thể TR-Ab dẫn đến tăng tổng hợp hyaluronan, tang biệt hoá tế bào mỡ, tăng các cytokine tiền viêm và tăng thâm nhập tế bào mast, B, T…vào hốc mắt. Các hyaluronan tích luỹ vào các bó sợi cơ làm phì đại cơ, các tế bào mỡ quá nhiều làm phì đại mỡ và các cytokine gây nên hiện tượng viêm phù hốc mắt thấy trên lâm sàng.
Teprotumumab và bệnh nhãn giáp
Teprotumumab ức chế IGF-1R, ức chế chức năng của phức hợpTSHR/IGF-1R, nên làm giảm quá trình tái tạo bịnh lý trong hốc mắt.
Trong thử nghiệm đa quốc gia pha 3 (OPTIC), vào tuần thứ 24, tỉ lệ lồi mắt giảm 2 mm hoặc nhiều hơn ở nhóm điều trị bằng teprotumumab là 82,9% so với 9,5 % ở nhóm dùng giả dược (P <0,001). Những cải thiện khác như đau hốc mắt, sưng mí, song thị và điểm chất lượng cuộc sống cũng được ghi nhận.
Vì sự nóng bỏng của đại dịch Covid và những nghiên cứu về Covid nên bài giới thiệu này hơi chậm. Dù sao, có còn hơn không. Người viết hy vọng bài này ngoài việc thông tin đến quí đồng nghiệp mà quan trọng hơn là ít nhiều gây cho các bác sĩ trẻ niềm cảm hứng nghiên cứu trên con đường y nghiệp. Hy vọng thuốc sẽ sớm đến với những người bệnh nhãn giáp ở VN.